Me contro Te: Cattivissimi a Natale è ambientato alla Vigilia di Natale, quando al Polo Nord, esattamente nella fabbrica di giocattoli di Babbo Natale, tutti sono in fermento con i preparativi per la notte più magica di tutto l'anno. Anche Luì e Sofì (Luigi Calagna e Sofia Scalia) sono alle prese con i preparativi per festeggiare il Natale, ma diventano le vittime di un elfo dispettoso che fa diversi scherzetti ed è intenzionato a rovinare la festa a tutti i bambini buoni.
Ad aiutare Babbo Natale a salvare quella che potrebbe diventare una situazione disastrosa ci pensano i cattivissimi Signor S., Perfidia e sua figlia Velenia, che vivranno una meravigliosa e divertente avventura Polo Nord.